促排卵是无排卵患者及辅助生殖技术中重要的一步。随着辅助生育技术的广泛开展和促排卵药物的普遍使用，可能导致较高的多胎妊娠率，同时卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS) 的发生率呈上升趋势[1]，严重者危及患者生命。卵巢的高反应性定义为：hCG日卵泡数量大于15个或雌二醇(estradiol,E2)水平大于3 500 pmol/L [2]。这部分患者是发生重度OHSS的高危患者。OHSS是人体对促排卵药物产生过度反应，是近年来不育症促排卵或辅助生育技术控制性超促排卵中常见的医源性疾病[3]。其特征表现为：下腹痛、腹胀、卵巢增大、毛细血管通透性增加，血液中液体向“第三体腔”转移，腹水、胸水形成，进而造成血液浓缩、电解质紊乱、肝肾功能受损及血栓形成，严重者可危及患者生命。
目前，OHSS发生的病理生理机制尚不清楚。本文旨在应用米索前列醇为促排卵过程中出现的卵巢高反应性者的临床应急补救，来诱发排卵。现就不同剂量米索前列醇的促排卵效果进行临床比较研究。
对象与方法
1.研究对象
选择2009年4月至2017年7月就诊于内蒙古妇幼保健医院生殖内分泌门诊的不孕妇女53例，确诊断为WHO II型排卵障碍[4]。该组患者表现为促性腺激素和雌激素分泌正常、无排卵、稀发排卵，包括多囊卵巢综合征等患者，常表现为月经不规律、无排卵或稀发排卵和异常升高的LH及LH/FSH比。并经彩超、输卵管碘油造影、腹腔镜等检查排除其它不孕因素。3个月内未使用任何激素类药物；男方精液检查正常；所有参加治疗的患者经本人同意后纳入研究，签署知情同意书。患者年龄24～38岁、不孕年限1～6年，用药前体质指数18～24 kg/cm2，根据米索前列醇的用药剂量随机分为低剂量米索前列醇组(0.2 mg)15例和高剂量米索前列醇组(0.6 mg)38例。
2.方法
(1)给药方法：自月经来潮第3天起，肌肉注射尿促性素(human menopausal gonaotropin，HMG)75 IU/2d。月经周期第8天开始阴道彩超监测卵泡发育，至优势卵泡平均直径 ≥18 mm。53例患者临床出现卵巢高反应性及OHSS倾向，指征包括：成熟卵泡 ≥ 3个，卵巢直径 ≥ 60 mm，血清雌二醇水平 ≥ 5500 pmol/L，分为低剂量米索前列醇组和高剂量米索前列醇组，血清学检测黄体生成素(luteinizing hormone ,LH)、E2、睾酮(testosterone,T)含量，出现LH峰后分别给予口服米索前列醇0.2 mg和0.6 mg，用药当天和次日指导性生活。
(2)观察指标：采用彩色多普勒高频阴道探头行扇形扫描，记录成熟卵泡(直径 ≥ 18 mm)数、成熟卵泡直径、子宫内膜厚度，监测排卵情况，测定使用米索前列醇当日及次日E2浓度，测定基础体温以及超声最终明确早孕。
(3)统计学处理：应用SPSS17.0软件进行分析，计量资料比较用t检验，计数资料比较采用χ2检验和Fisher确切检验法。P<0.05为有统计学意义。
结果
1.研究对象一般特征
两组患者在年龄、不孕年限、用药前体质指数(body mass index，BMI)等方面无显著性差异，见表1。
2. 性激素水平
促排卵日两组患者的性激素水平:LH、E2和T含量,差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。
3. 卵泡成熟相关指标
比较两组成熟卵泡数目和径线以及使用米索前列醇当日的子宫内膜厚度，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。
4. 排卵成功率
低剂量米索前列醇组排卵成功5例且成功率33.33%，高剂量米索前列醇组促排卵成功24例且成功率63.16%，差异有统计学意义(P<0.05)，即高剂量米索前列醇组的促排卵成功率明显低于高剂量米索前列醇组，见表3。
5. 妊娠成功率
低剂量米索前列醇组妊娠成功率为60%，高剂量米索前列醇组妊娠成功率54.17%，两组妊娠率的差别无统计学意义(P>0.05)，见表3。低剂量米索前列醇组共妊娠3例，无多胎。高剂量米索前列醇组共妊娠13例，其中双胎妊娠2例。两组均无新生儿畸形发生。
6. E2水平
比较两组在使用米索前列醇当日及次日的E2水平，低剂量米索前列醇组及高剂量米索前列醇组用药次日的E2水平均明显低于用药当日的E2水平(P<0.05)，差异有统计学意义，见表4。
表1 两组一般特征比较
例数年龄(岁)不孕年限用药前体质量指数(kg/m2)低剂量米索前列醇组1531.05±3.423.91±2.8122.19±3.26高剂量米索前列醇组3830.67±3.184.15±3.0422.30±3.14
表2 促排卵日两组性激素水平、获卵情况及子宫内膜厚度的比较
组别例数LH(IU/L)E2(pmol/L)T(nmol/L)获卵数成熟卵泡平均径线(cm)子宫内膜厚度(mm)低剂量米索前列醇组1541.32±3.655660±9682.36±0.253.15±0.1319.53±1.419.29±0.86高剂量米索前列醇组3839.89±2.175712±11301.88±0.33.46±0.3919.25±1.349.35±0.84
表3 不同剂量米索前列醇促排卵效果及妊娠结局的比较
组别例数排卵排卵成功率(%)∗妊娠妊娠成功率(%)多胎妊娠例数多胎妊娠率(%)低剂量米索前列醇组15533.33360.0000高剂量米索前列醇组382463.161354.17215.38
*两组比较,P<0.05
表4 两组组内米索前列醇日及米索前列醇次日E2水平比较
组别用米索前列醇当日E2水平(pmol/L)用米索前列醇次日E2水平(pmol/L)低剂量米索前列醇组5660±9681952±351∗高剂量米索前列醇组5712±11302107±493∗
*与组内用米索前列醇当日E2水平比较,P<0.05
讨论
1.促排卵药物诱导卵巢高反应性及卵巢过度刺激综合征
临床上hCG是最常用但促排卵激素，但同时也是OHSS主要的诱导因子[5]。它能刺激血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 的产生，增加血管通透性，注射后易引起OHSS或增加其症状 [6]。hCG能够模仿LH峰，启动和促进卵子发育到最后成熟，使卵母细胞周围颗粒细胞松散，与卵泡壁分离[7]。
2.米索前列醇促排卵特点
本研究使用米索前列醇代替hCG。米索前列醇是前列腺素E1的衍生物，具有E类前列腺素的药理活性。该药口服后可于1.5 h完全吸收，其血浆活性代谢产物米索前列醇酸达峰时间为15分钟，其作用呈剂量依赖性。口服200微克，平均峰浓度为0.309微克/升，消除半衰期为36～40分钟。每12 h口服400微克体内不产生蓄积，主要经尿排出，8 h内尿中排出量为56%。
3.米索前列醇促排卵效果与浓度相关
本实验中首先清晰地了解病人内分泌和子宫内膜状态，当LH峰出现时，列入研究的两组患者的性激素水平及卵泡发育情况、子宫内膜厚度的差异没有统计学意义，具有可比性。在促排卵治疗方案的可行性和安全性基础上，同时在保证卵泡质量的前提下，两组患者给予不同剂量的米索前列醇(分别为0.2 mg和0.6 mg)，对其促排卵效果和最终妊娠结局进行比较研究，发现较大剂量(0.6 mg)米索前列醇促排卵的成功率明显高于较小剂量(0.2 mg)，而两组的妊娠率没有明显差异。两组在使用米索前列醇次日E2水平均明显低于使用米索前列醇当日E2水平，即使用米索前列醇后E2浓度接近生理水平的下降，并没有刺激E2升高，间接降低了OHSS的发生率。
4.米索前列醇促排卵较为安全
翁凌等报道hCG次日OHSS组各时点E2的浓度显著高于非OHSS组[8]。超生理剂量的雌激素促进OHSS发生[9]，可根据血中 E2水平决定是否用HCG。本实验的优势在于对出现卵巢高反应性或OHSS发生趋势的患者可不必顾虑能否用hCG或者考虑hCG的剂量大小，转而采用更为安全的口服药物米索前列醇。本研究组曾报道过米索前列醇与hCG促排卵效果的临床比较[10]。但是在此之前米索前列醇用于诱发排卵的最佳剂量尚不确定。经临床比较研究发现，为加强促排卵效果，可酌情增加米索前列醇的剂量，从0.2 mg至0.6 mg，较大剂量者(0.6 mg)促排卵效果明显高于较小剂量者(0.2 mg)，本次研究得出了设想中的结果。并且应用米索前列醇不会刺激E2的升高，不诱发OHSS，安全系数增加，是符合生理要求的促排卵方案[1]。使用米索前列醇后E2浓度接近生理水平的下降，并没有刺激E2升高，间接降低了OHSS的发生率。
由于样本量较少，因此妊娠率的比较要增大临床样本来进行进一步研究，探讨米索前列醇对妊娠率的影响。
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