调强放疗对Ⅰa-Ⅱb期宫颈癌患者骨盆低剂量区照射剂量限制临床价值分析

宫颈癌为临床较为常见恶性肿瘤，近些年来，随着人们饮食习惯与生活方式的改变，临床宫颈癌患者逐年升高，且表现出低龄化趋势。当前，临床对宫颈癌治疗一般为手术和放、化疗或者联合治疗[1-2]。相关研究已经验证调强放疗可显著降低患者骨髓、膀胱、直肠及小肠内剂量分布，并且调强行盆腔放疗比传统放疗可有效减少患者慢性、急性胃肠道毒性，调强方疗时患者骨髓照射剂量下降，故患者相关血液学毒性可得到改善。既往研究表明同步放化疗时候患者血液血毒性和骨盆活性骨髓所接收20 Gy、10 Gy体积有联系，当前前期宫颈癌手术后辅助放疗方法为调强放疗为主体外放疗法[3-4]。因此，本文通过分析宫颈癌手术后骨盆低剂量区域照射体积和调强放疗引起血液学毒性联系状况，探究骨盆低剂量区域所受照射剂量限制状况。

对象与方法

1.研究对象：回顾性分析2014年1月—2017年12月间在本院行宫颈癌根治手术后行放疗患者230例，均由术后病理确诊，其中行调强放疗患者136例，患者年龄在31～68岁间，平均(48.10±8.67)岁，平均BMI(23.18±3.17)kg/m2，临床FIGO分期中，7例为Ⅰa期，59例为Ⅰb期，50例为Ⅱa期，20例为Ⅱb期，63例患者行辅助化疗(d1+顺铂25 mg/m2，ivgtt,d1-3，紫杉醇135 mg/m2，ivgtt)，48例放疗总剂量低于45Gy。94例行普通放疗，患者年龄为32～69岁，平均(49.27±7.74)岁，平均BMI(22.96±3.18)kg/m2，临床FIGO分期中，6例Ⅰa期，53例为Ⅰb期，30例为Ⅱa期，5例为Ⅱb期，静脉滴注顺铂(25 mg/m2)；两组患者年龄、FIGO分期等临床资料状况差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者及家属知情并签署同意书。

2.纳入标准：(1)盆腔没有放疗史，患者手术后没有严重并发症；(2)手术后进行单纯调强放疗，可以完成整个治疗过程；(3)卡氏(Karnofsky，KPS)评分高于70分。

3.排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤；(2)合并造血系统、心脑血管、肾及肝等原发性疾病；(3)在调强放疗期间因不同原因没有完成整个治疗过程。

4.研究方法：调强放疗患者：(1)放疗方式及设备。采用美国Varian 600C/D型6MV-X线直线加速器行体外照射。(2)放疗定位。①体膜制作，患者仰卧在固定架适配器，体架两侧刻度激光线读要一致，确保患者身体居中，手放于胸前。将热塑网罩取出，体膜覆盖在患者腹盆位置，确保体膜贴紧身体。体膜冷却以后激光束十字线移到到患者髋关节层面网罩内，模拟激光定位系统于患者体表上把三个交点标记出，CT扫描中心采用红色记号标出。②CT模拟定位，20 ml 76%泛影葡胺稀释在1 000ml温水内，患者在CT扫描前2 h口服，扫描前1 h叮嘱患者憋尿确保膀胱充盈。选取仰卧位置，使用Toshiba Aquicion 16排螺旋CT扫描，标志物放置在患者阴道内以明确阴道残端所在位置。扫描范围从第二腰椎上沿到坐骨结节下5 cm处，扫描间隔和层厚都是5 mm，扫描后图像传至Pinnacle系统内。(3)勾画靶区和危及器官。依据国际辐射单位和测量委员会内62号报告准则，使用荷兰Philips ADAC Pinnacle3 9.0治疗系统进行危及器官和靶区的勾画。靶区包含危及器官(organ at risk，OAR)、计划靶区体积(planned target volume，PTV)和临床靶区体积(clinical target volume，CTV)，其中患者术后盆腔CTV包含盆腔淋巴引流区、阴道上端1/2与残端、阴道旁软组织、子宫和宫颈，下界是阴道标记下方3 cm，上界是髂血管分叉上端5 mm，阴道下1/3被肿瘤侵犯者还包含全阴道。PTV是CTV边界于三维分别外扩0.5 cm。OAR为两侧股骨头、小肠、骨髓、膀胱及直肠，骨髓包含股骨上段、第五腰椎、两侧股骨头、骶椎、耻骨、两侧髂骨及坐骨；小肠包含造影剂所显示肠管和周边肠系膜组织股骨头右、左两侧都勾画(包含股骨颈)；膀胱包含充盈下整个膀胱；直肠下界到肛门，上界到直乙交界位置。(4)设计治疗计划和评价。依据危及器官限制剂量和靶体积剂量来设置放射野和权重。其中PTV的总剂量在40至50 Gy间，分次剂量是1.8至2.0 Gy/次。同时6MV X线作为射线，98%PTV进行95%的处方剂量，95%PTV进行100%的处方剂量。热点剂量都不超过处方剂量110%，使用逆向原理，5野行等中心照射，关注危及器官都无剂量热点。危及器官受照射剂量的限制为：两侧股骨头V30低于25%，直肠V45低于40%，骨盆V40低于30%，小肠V45低于20%，膀肌V45低于30%。(5)使用电子射野影像系统(electronic portal imaging device，EPID)对等中心点位置进行校准，三维空间内不同移动范围低于5 mm。患者均在Pinnacle3治疗计划系统来进行，计量体积直方图获得骨盆低剂量区V20、V10及V5受照剂量，评价骨盆骨髓V20、V10及V5。

普通放疗患者：定位方法、体位和调强放疗患者一致，采用前后对穿四野照射技术方法，剂量5 000 cGy/25f，后装治疗法和调强放疗患者相同，剂量为600 cGy/f，腔内3次+敷贴3次。

依据放射治疗肿瘤学组织(radiation therapy oncology group，RTOG)分级准则对两组患者放疗中发生血液学毒性反应进行评价。

5.统计学处理：使用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料

表示，计数资料比率(%)表示，χ2检验，Logistic回归分析，P<0.05差异有统计学意义。

结果

1.两组患者放疗后急性血液学毒性状况比较：调强放疗患者发生3级、4级白细胞降低，3级、4级淋巴细胞降低，1～4级血小板降低，2～4级贫血，3级、4级中性粒细胞降低比例均低于普通放疗患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.调强放疗患者骨盆低剂量照射区的体积和血液学毒性联系状况：贫血及血小板降低和骨盆低剂量区V5、V10、V20照射体积没有相关性(P>0.05)，淋巴细胞降低、中性粒细胞降低及白细胞降低和骨盆低剂量区V5、V10、V20照射体积均有相关性(P<0.05)，见表2。

3.调强放疗患者淋巴细胞降低、中性粒细胞降低及白细胞降低多因素分析：Logistic回归分析显示，是否化疗、V10及V20为出现2级及以上白细胞降低独立危险因素(P<0.05)，V10及V20为出现2级及以上中性粒细胞降低独立危险因素(P<0.05)，V10为出现3级及以上淋巴细胞降低独立危险因素(P<0.05)，见表3。

讨论

已有研究证实调强放疗期间对机体正常组织限量保护优势，且引发患者急性骨髓抑制主要因素为骨髓低剂量照射，若骨盆低剂量区V10高于90%，则2级以上中性粒细胞降低发生率是32.0%，若V10低于90%则发生率是5.6%[5-7]。本文研究不但验证了骨盆骨髓照射体积和患者放化疗时急性血液学毒性间联系情况，还有力证实了骨盆V10和V20为急性血液学毒性预测因子这一假设。

近些年来，临床放疗已从传统箱式照射发展成调强放疗，本文研究显示，调强放疗患者发生白细胞降低、淋巴细胞降低、血小板降低、贫血及中性粒细胞降低程度均低于普通放疗患者，差异有统计学意义，说明临床同样靶区剂量下，调强放疗可降低放疗中照射器官与组织受照剂量和照射体积，降低放疗并发症。

另外，控制V20低于73%、V10低于86%为降低调强放疗患者2级及以上白细胞降低发生率，控制V10低于80%则可降低患者3级及以上淋巴细胞减低，控制V20低于73%、V10低于88%则可降低患者2级及以上中性粒细胞降低。在相关多项研究基础上提出患者急性血液学毒性是由于骨盆照射所造成的假设，临床研究也已验证骨髓造血干细胞高敏感性[8-9]。这些干细胞被损坏是造成骨髓抑制主要因素，当前已知会造成骨盆骨髓慢性、急性反射学与病理学改变为射线照射，另外，在患者进行放射治疗时所引发组织受损则在于体积与剂量因素。调强放疗可以使血液学毒性降低，患者对于化疗耐受性提升，进而可有效控制对患者病情发展[10-13]。本文研究显示，患者在调强放疗中出现2级以上淋巴细胞降低、中性粒细胞降低及白细胞降低概率分别为69.12%、22.79%、24.26%。相关研究显示，患者在进行周期更多化疗时，其总生存率与无进展生存率都会提升，并且化疗周期较少患者中出现远处转移宫颈癌者更多，而骨髓抑制是造成患者停止化疗或者错过化疗主要因素。本文研究显示，V10为影响淋巴细胞降低独立因素，V20及V10为影响中性粒细胞降低独立因素，化疗和骨盆V20、V10为影响白细胞降低独立因素。相关临床研究已证实化疗结合放疗对控制患者病情发展更有效，而高血液学毒性则为限制因素。高度适形技术则有降低周边正常组织剂量与提升肿瘤靶区剂量特征，而IMRT技术使用则为使患者骨盆骨髓辐射剂量降低来减轻其血液学毒性的有效策略[14-16]。

综上所述，宫颈癌根治手术后行调强放疗者其血液毒性发生率低于普通放疗，对骨盆低剂量区V10及V20照射体积进行限制，可降低患者血液学毒性发生率。

1 冉晶晶,张红雁,薛旭东,等.宫颈癌术后容积调强放疗中限定骨盆剂量的临床研究.中华全科医学,2017,15:152-156.

2 唐滟,袁亚维.调强放疗同步化疗治疗宫颈癌血液学毒性相关因素分析.肿瘤防治研究,2016,43:277-281.

3 Chang Y,Yang ZY,Li GL,et al.Correlations between radiation dose in bone marrow and hematological toxicity in patients with cervical cancer:a comparison of 3DCRT,IMRT,andRapidARC.Int J Gynecol Cancer,2016,26:770-776.

4 高丽环,杨士杰,刘孟奇,等.骨髓保护调强放疗与宫颈癌患者血液学不良反应的相关性.癌症进展,2017,11:1042-1044.

5 Rose B,Mitra D,Hong T S,et al.Irradiation of anatomically defined pelvic subsites and acute hematologic toxicity in anal cancer patients undergoing chemoradiation.Int J Radit Oncol,2016,96:198-199.

6 杨洪娟,书阿克·努尔江,谢丛华.宫颈癌调强放疗后骨盆衰竭骨折的发生率及影响因素分析.中华放射医学与防护杂志,2017,37:193-198.

7 Franco P,Ragona R,Arcadipane F,et al.Dosimetric predictors of acute hematologic toxicity during concurrent intensity-modulated radiotherapy and chemotherapy for anal cancer.Clin Transl Oncol,2016,19:1-9.

8 张道明,国慧,张奇,等.宫颈癌术后放疗行限定骨盆IMRT计划剂量学分析.中华放射肿瘤学杂志,2017,26:1303-1307.

9 Mabuchi S,Isohashi F,Yokoi T,et al.A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes.Gynecol Oncol,2016,141:240-246.

10 秦迎春.同步放化疗后三维适形放疗与调强放疗宫颈癌患者的血液毒性反应比较.山西医药杂志,2016,45:2856-2858.

11 Mazeron R,Dumas I,Escande A,et al.PO-0938:Should we use point A dose for image-guided adaptive brachytherapy reporting in cervix cancer.Adiother Oncol,2017,123:519-523.

12 王霞,袁红琴,李彦华,等.中晚期子宫颈癌调强放疗同步化疗与常规盆腔野放疗同步化疗效果比较.肿瘤研究与临床,2017,29:386-389.

13 Lee A Y,Golden D,Bazan J G,et al.Hematologic Toxicity During Anal Cancer Treatment:The Importance of Pelvic Bone Marrow Volume and Limiting Radiation Dose to a Critical Marrow Volume.Int JRadiat Oncol,2016,96:216-216.

14 乌晓礼,王利华,阿如汗,等.宫颈癌调强放疗中膀胱的充盈状态对靶区位置的影响.内蒙古医科大学学报,2016,38:389-392.

15 李丹明,王黎,孙新臣,等.中晚期宫颈癌适形调强放疗与容积旋转调强技术临床效果比较.中国医学物理学杂志,2016,33:478-480.

16 赵起.宫颈癌盆腔调强放射治疗的计划靶区变化对危险器官受照容积百分比的影响.河北医药,2016,38:1670-1672.