孕妇血清轻稀土元素与小于胎龄儿的关联研究

【摘要】目的研究孕妇血清中轻稀土元素含量与小于胎龄儿的关联性。方法研究对象来自2009—2013年在山西省寿阳县和平定县建立的孕期研究队列。采用巢式病例对照研究设计，纳入小于胎龄儿组126人，对照组381人。采用电感耦合等离子体质谱仪定量分析血清中稀土元素含量。结果孕期血清各轻稀土元素及轻稀土元素总量与小于胎龄儿发生风险的关联性均不具有统计学意义。根据采血日期分层分析结果显示孕早期镧、铈、镨、钐、铕与小于胎龄儿发生风险的关联性不具有统计学意义，钕元素与小于胎龄儿(粗OR=1.85；95%CI：1.06～3.25)、轻稀土元素总量与小于胎龄儿(粗OR=2.19；95%CI：1.24～3.88)具有统计学意义，调整其他混杂因素后其关联性不具有统计学意义；孕中期血清各稀土元素及轻稀土元素总量与小于胎龄儿的关联性均不具有统计学意义。结论本研究未发现孕妇血清中轻稀土元素与小于胎龄儿发生风险的关联性。

作者单位：100191 北京，北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系(闫会娜，张乐，张亚黎，庞一鸣，郝永秀，王斌，李智文，叶荣伟)；北京大学生育健康研究所(闫会娜，张乐，张亚黎，庞一鸣，郝永秀，王斌，李智文，叶荣伟)；北京大学公共卫生学院卫生检验学系(闫赖赖)

The association between serum light rare earth elements in pregnant women and small for gestational age birth

YAN Huina, YAN Lailai, ZHANG Le, ZHANG Yali, PANG Yiming, HAO Yongxiu, WANG Bin, LI Zhiwen, YE Rongwei.

Department of Epidemiology and Biostatistics, Institute of Reproductive and Child Health, School of Public Health, Peking University, Beijing 100191, China

[Abstract] Objective To investigate the associations between rare earth elements (REEs) in serum among pregnant women and small for gestational age birth (SGA).MethodsThe subjects were from the pregnancy cohort established in Shouyang County and Pingding County of Shanxi Province from 2009 to 2013. A nested case-control study design was used, a total of 126 SGA infants and 381 control subjects were included. The content of rare earth elements in serum was determined by inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS).ResultsThere was no significant correlation between serum light REEs and the risk of SGA. When stratified by sampling time, the crude odds ratio between neodymium and SGA was 1.85 (95%CI:1.06-3.25), and the crude odds ratio between all light REEs and SGA was 2.19 (95%CI:1.24-3.88) in the first trimester. After adjusting for other confounders, there were no significant associations between light REEs and SGA. No significant associations were observed between lights REEs in the second trimester and SGA.ConclusionNo significant association was found between light REEs in mother′s serum and risk of SGA.

[Key words] light rare earth elements; serum; small for gestational age birth(SGA)

小于胎龄儿的围产期发病率和死亡率较高[1]，并且会影响个体生长发育以及多种成年期疾病的发生[2]。研究表明，小于胎龄儿发生与金属暴露有关[3]。中国是世界上稀土资源最丰富的国家，随着稀土元素广泛应用于工业、农业、医药行业，稀土也逐渐进入生态环境，并且可经胃肠道、呼吸道、皮肤等途径进入机体。稀土元素经吸收后进入血液，其存在形式与其浓度有关[4]。未被机体吸收利用的稀土若不能及时被排出体外，则在体内积累，但生物体未能进化出一套能储藏并转运稀土的完善机制,高浓度稀土可对正常动植物细胞产生毒害作用[5]。已有研究结果显示，母体内稀土元素可透过胎盘屏障，且在胎盘中具有聚集性，其浓度与孕妇年龄正相关[6]。研究小于胎龄儿发生的影响因素可以为产妇的孕期保健、新生儿管理及预防小于胎龄儿发生提供科学有效的依据。目前有关稀土元素与小于胎龄儿关联性研究较少。因此，本文旨在分析轻稀土元素与小于胎龄儿的关联性，为筛选影响小于胎龄儿发生的危险因素提供一定的理论依据。

对象与方法

本研究采用巢式病例对照研究设计，原项目是在国家973项目“中国重大出生缺陷的遗传与环境交互作用机理研究(2007CB5119001)”子课题“中国妇女和儿童健康出生群组队列和出生缺陷胚胎发育队列研究”的资助下，于2009—2013年在山西省寿阳县和平定县建立的孕期妇女队列。前来医院就诊妇女，若符合以下条件：(1)在当地居住满一年；(2)在医院建立孕期健康档案，并计划在该院进行后续健康管理和分娩；(3)孕周<20周；(4)年龄在18～45岁之间；(5)同意将孕期常规检查剩余血样用于本研究。问卷采集研究对象基本信息，并采用北京大学生育健康研究所“生育健康电子监测系统”进行数据的收集、传输和管理。本研究经北京大学生物医学伦理委员会审批后开展。

基于原队列有实验分析数据721人，排除流产3人、因缺陷引产7人、其他原因终止妊娠3人、死胎死产11人、双胎或胎数缺失10人、孕周或出生体重缺失23人、募集孕周小于4周或大于22周4人，共660人纳入研究，其中小于胎龄儿组126人，对照组排除单纯早产儿127人、早产儿且低出生体重儿26人，以成组匹配方式选择对照，最终纳入对照381人。

1.小于胎龄儿：出生体重低于相同性别、相同胎龄平均体重第10百分位数新生儿为小于胎龄儿[7]。

2.血清中稀土元素分析：准确吸取0.1 ml血清于2 ml EP管，移液器准确加入0.1 ml内标(Re:0.1 ng/ml),再加入1.8 ml 1%的硝酸，充分混匀后，用电感耦合等离子体质谱仪(型号：DRC- II，美国Perkin Elmer公司)定量分析血清中稀土元素含量。仪器运行参数：雾化气流，0.90 L/min；辅助气流，1.5 L/min；等离子体气流量，15.0 L/min；射频发生器功率，1170 W；驻留时间，100 ms；样品提升量，1.1 ml/min；扫描方式，单点跳峰；分辨率，0.7～0.9 aum。实验分析由北京大学生物医药卫生分析中心完成。以轻稀土元素浓度中位数将研究人群分为低浓度组(L1)和高浓度组(L2)。

3.统计学处理：连续变量不符合正态分布，采用Mann-Whitney U 检验；分类变量采用Pearson卡方检验；采用非条件Logistic回归分析孕妇血清中轻稀土元素与小于胎龄儿的关联性。分析使用SPSS 20.0软件，检验显著水平为P<0.05。

结果

一、研究人群基本特征

小于胎龄儿组与对照组的基本特征比较结果显示，两组人群居住地、孕前BMI差异具有统计学意义，年龄、文化程度、职业、叶酸服用、孕期药物服用、自然流产史、孕产史、被动吸烟、婴儿性别等因素之间的差异无统计学意义，见表1。

二、稀土元素与小于胎龄儿的关联性

孕妇血清中各轻稀土元素及总轻稀土元素浓度在小于胎龄儿组与对照组间差异无统计学意义(见表2)。以轻稀土元素低浓度(≤50百分位数)为参照，高浓度镧(OR=1.17，95%CI：0.76～1.82)、铈(OR=0.99，95%CI：0.64～1.53)、镨(OR=1.06,95%CI：0.69～1.64)、钕(OR=1.41,95%CI：0.91～2.20)、钐(OR=0.87,95%CI：0.56～1.34)、铕(OR=1.10,95%CI：0.71～1.70)及总轻稀土元素(OR=1.41,95%CI：0.91～2.19)与小于胎龄儿发生风险的关联性均不具有统计学意义(见表3)。

三、孕期分层分析

根据采血日期分为孕早期(0～13周)和孕中期(14～27周)采血，比较分析孕早期和孕中期血清中轻稀土元素浓度差异。结果显示，孕中期孕妇血清中轻稀土元素浓度普遍高于孕早期，其中孕中期钕元素和总轻稀土元素显著高于孕早期(见表4)。

表5根据孕期分层分析血清中轻稀土元素与小于胎龄儿的关联性，结果显示，孕早期镧、铈、镨、钐、铕与小于胎龄儿发生风险的关联性不具有统计学意义，钕元素与小于胎龄儿的粗OR=1.85(95%CI：1.06～3.25)、总轻稀土元素与小于胎龄儿的粗OR=2.19(95%CI：1.24～3.88)具有统计学意义，调整其他危险因素后其关联性不具有统计学意义；孕中期血清各稀土元素及轻稀土元素总量与小于胎龄儿的关联性均不具有统计学意义。

讨论

本研究未发现孕妇血清中轻稀土元素暴露水平与小于胎龄儿发生风险的关联性，但孕早期血清中轻稀土元素总量对小于胎龄儿的发生可能有潜在影响，应引起关注。目前尚未检索到有关轻稀土元素与小于胎龄儿的关联性研究；动物实验研究结果显示，中剂量稀土元素抑制胎鼠生长发育，低剂量可促进胎鼠生长发育[8]，但也有研究表明不同剂量的硝酸钐染毒对胎鼠出生体重无影响[9]。稀土元素本身具有“低促高抑”的毒性兴奋效应，即小剂量诱导保护作用，大剂量诱导毒性作用[10]。因此，稀土元素对于胎儿生长发育的影响可能与其浓度相关。

研究发现，孕中期孕妇血清中轻稀土元素浓度普遍高于孕早期。稀土元素在化肥、饲料中应用，使土壤中稀土元素蓄积量增加，而植物中稀土元素与土壤含量密切相关，并可经食物链进入人体[11]。动物实验结果表明，稀土元素通过消化道吸收较少，可在血液中蓄积，且排出较为缓慢[12]。研究发现，机体稀土元素蓄积量与年龄正相关[13]。因此，长时间的摄入量可能会增加孕妇血清中稀土元素含量[12]。研究结果显示，孕早期血清中轻稀土元素总量对小于胎龄儿的影响更具有提示意义，可能是由于孕早期是胎儿生长发育的关键时期，且对危险因素较为敏感[14]。

生物效应方面，现有动物学实验研究结果显示稀土元素自身的化学性质和较强的络合能力影响体内自由基水平和细胞代谢过程，进而影响体内脂质过氧化以及体内抗氧化系统[15]。研究发现，与适于胎龄儿相比，小于胎龄儿脐带血中氧化应激标志物丙二醛水平较高，而超氧化物歧化酶活性、过氧化氢酶活性以及还原型谷胱甘肽含量降低，说明机体内氧化应激状态与小于胎龄儿发生有关[16-17]。另外，稀土元素还可影响机体生长激素、胰岛素、甲状腺素分泌[18-19]，而这些激素水平也可对胎儿的生长发育产生一定影响[20]。由此可见，稀土元素可能通过干扰体内氧化应激及激素分泌代谢机制对胎儿生长发育产生一定影响。

本文未发现孕妇血清内轻稀土元素与小于胎龄儿发生风险的关联性，可能是由于研究样本量的限制；另外，本研究缺乏其他人体必需元素对小于胎龄儿影响研究。未来研究中可控制相关影响因素，并扩大样本量继续深入研究。

1 Mendez-Figueroa H,Truong VT,Pedroza C,et al.Morbidity and Mortality in Small for Gestational Age Infants:A Secondary Analysis of Nine MFMU Network Studies.Am J Perinatol,2017,34:323-332.

2 靳荣荣,李娟娟,曲翌敏,等.孕产妇暴露因素与小于胎龄儿关系的研究现状.中华流行病学杂志,2016,37:1306-1310.

3 Wang H,Li J,Hao JH,et al.High serum lead concentration in the first trimester is associated with an elevated risk of small-for-gestational-age infants.Toxicol Appl Pharmacol,2017,332:75-80.

4 包田美,王丽.稀土元素的人体健康效应及环境生态效应研究进展.包头医学院学报,2017,33:136-137,140.

5 刘苏静,周青.农用稀土的生态毒理学效应.中国生态农业学报,2007:187-190.

6 de Angelis P,Miller RK,Darrah TH,et al.Elemental content of the placenta:A comparison between two high-risk obstetrical populations,adult women carrying multiples and adolescents carrying singletons.Environ Res,2017,158:553-565.

7 Dai L,Deng C,Li Y,et al.Birth weight reference percentiles for Chinese.PloS one,2014,9:e104779.

8 于彤.长期低剂量摄入氯化镧对大鼠神经系统的影响及机制探讨.中国医科大学,2006.

9 胡珊珊,申秀英,许晓路,等.亚慢性钐染毒对小鼠生殖、发育的影响.中国环境科学,2007,27:648-650.

10 Pagano G,Aliberti F,Guida M,et al.Rare earth elements in human and animal health:State of art and research priorities.Environ Res,2015,142:215-220.

11 Gwenzi W,Mangori L,Danha C,et al.Sources,behaviour,and environmental and human health risks of high-technology rare earth elements as emerging contaminants.Sci Total Environ,2018,636:299-313.

12 纪云晶,栗建林.我国稀土某些生物学效应的研究概况.卫生毒理学杂志,2000,14:23-28.

13 Wei B,Li Y,Li H,et al.Rare earth elements in human hair from a mining area of China.Ecotoxicol Environ Saf,2013,96:118-123.

14 张丽祥.孕妇产前保健的必要性及分析.中国中医药咨讯,2011,3:59.

15 Pagano G,Guida M,Tommasi F,et al.Health effects and toxicity mechanisms of rare earth elements-Knowledge gaps and research prospects.Ecotoxicol Environ Saf,2015,115:40-48.

16 Weber D,Stuetz W,Bernhard W,et al.Oxidative stress markers and micronutrients in maternal and cord blood in relation to neonatal outcome.Eur J Clin Nutr,2014,68:215-222.

17 Koklu E,Akcakus M,Narin F,et al.The relationship between birth weight,oxidative stress and bone mineral status in newborn infants.J Paediatr Child Health,2007,43:667-672.

18 王丽华,王绍,唐毓环,等.低剂量氯化钐对大鼠血清激素水平的影响.中国稀土学报,1996,2:186-188.

19 周莉,聂毓秀,陈玉兰,等.氯化钐对体外培养甲状腺细胞的影响.中国稀土学报,1994,2:167-170.

20 Nieto-Diaz A,Villar J,Matorras-Weinig R,et al.Intrauterine growth retardation at term:association between anthropometric and endocrine parameters.Acta Obstet Gynecol Scand,1996,75:127-131.

孕妇血清轻稀土元素与小于胎龄儿的关联研究

The association between serum light rare earth elements in pregnant women and small for gestational age birth

对象与方法

结 果

讨 论

结果

讨论