·妇儿临床·
李斯特菌病是产单核李斯特菌经食物传播引起的感染性疾病，该菌主要对孕妇、新生儿、老年人、肿瘤等细胞免疫功能低下者易感。感染者极易形成败血症及脑膜脑炎，致死率20%～30%，合并脑膜脑炎者痊愈率不足39%[1]。患病孕妇累及胎儿率超过80%，常出现流产、死胎、早产，受累新生儿均为危重型，西方国家每年新发病率超过3/1 000 000[1]。受累及孕妇除了发热等常见感染症状，常无其他特异性表现，极易误诊。一旦误诊，易造成死胎或早产等严重后果。然而，头孢类抗生素作为孕妇细菌感染的常用药物，对李斯特菌感染无效。2001—2009年，中国约有90余人感染李斯特菌病[2]，发病率明显低于西方国家。该病较罕见，加深对该病的认识，有助于临床医生更好的判断，以期减少该病的死亡风险及改善预后。
病例资料
病例1，母亲，28岁，孕34周，因进食冰淇淋后发热4 d入院，外院予头孢抗感染治疗，效果不明显。入本院后查血常规白细胞(WBC)15.7×109/L，中性粒细胞(NEUT) 12.7×109/L，单核细胞 0.7×109/L，血小板163×109/L，C反应蛋白(CRP)86.8 mg/L，血培养示产单核李斯特菌。入本院后未使用地塞米松，立即行剖宫产，给予哌拉西林钠他唑巴坦抗感染治疗。产后第2天，热退。抗感染治疗5 d后，复查血常规及CRP降至正常，血培养阴性，症状痊愈出院。
病例1，患儿，男，生后10 min，因“早产生后呼吸困难10 min”入住本院新生儿科。患儿系G1P1，剖宫产出生，出生Apgar评分1 min 7分～5 min 9分。入儿科后呼吸困难进行性加重。给予气管插管，呼吸机辅助通气。入本院时血常规WBC 3.8×109/L，NEUT 3.1×109/L，单核细胞 0.2×109/L，血小板157×109/L，CRP 68.1 mg/L，氨基末端脑钠肽前体( BNP)22 833 pg/ml，乳酸脱氢酶(LDH)1 349 U/L，谷草转氨酶( AST)114 U/L。给予哌拉西林钠他唑巴坦抗感染治疗4 d，患儿呼吸困难无改善。复查血常规WBC 21.4×109/L，NEUT 15.8×109/L，单核细胞 1.6×109/L，血小板14×109/L，CRP 57.1 mg/L，BNP 25 293 pg/ml，心肌肌钙蛋白(TnI)203 pg/ml。胸片示双肺透亮度减低呈白肺，考虑急性呼吸窘迫综合征改变。同时合并心肌受损、血小板减少。脑脊液结果示阴性。调整抗生素为青霉素、阿米卡星抗感染治疗14 d。复查肾功能及听力筛查无异常。痊愈出院。
病例2，母亲，26岁，孕33周，因进食冰淇淋后发热1 d，伴阵发性下腹痛6 h入院，入院后查血常规WBC 25.1×109/L，NEUT 19.3×109/L，单核细胞 1.6×109/L，血小板283×109/L，CRP 36.2 mg/L，血培养示产单核李斯特菌。入院后拒绝剖宫产，给予地塞米松促胎肺成熟，哌拉西林钠他唑巴坦抗感染治疗，次日顺产。产后第2天，热退。抗感染治疗5 d后，复查血常规及CRP降至正常，血培养阴性，症状痊愈出院。
病例2，患儿，男，生后10 min，因“早产生后呼吸困难10 min”入住本院新生儿科。患儿系G1P1，顺产出生，出生Apgar评分1 min 4分～5 min 5分，羊水III°粪染。携气管插管入科，呼吸机辅助通气。入院时血常规WBC 7.2×109/L，NEUT 4.3×109/L，单核细胞 1.7×109/L，血小板233×109/L，CRP 48 mg/L，BNP 28 251 pg/ml。给予哌拉西林钠他唑巴坦抗感染治疗2 d，患儿呼吸困难无改善。复查血常规WBC 23.7×109/L，NEUT 18.6×109/L，单核细胞 3.7×109/L，血小板119×109/L，CRP 66.3 mg/L，BNP 48 342 pg/ml，Cr(肌酐)85 umol/L，TnI 175 pg/ml。胸片示双肺密布斑片影，考虑急性呼吸窘迫综合征改变，同时合并心肌受损、肾功能受损。腰椎穿刺脑脊液结果示有核细胞80×106/L。调整抗生素为青霉素、阿米卡星抗感染治疗21 d。复查脑脊液结果正常。头颅磁共振示双侧大脑半球脑白质含水量增加，符合早产儿脑改变。复查肾功能及听力筛查无异常。新生儿行为神经发育评估(NBNA)评分37分，神经系统预后良好，痊愈出院。
产单核李斯特菌是一种寄生在腐败生物或宿主细胞内的革兰阳性杆菌，因其能进入胞内，逃脱宿主的固有免疫监视，极易累积神经系统及胎儿[3]。目前，产单核李斯特菌是第三大食源性致死性细菌，发病率不高，但致死率极高。因其耐干燥、高盐及低温，食物的生产加工过程中极易被该菌污染。因大多感染者进食冰箱中速食食品、剩饭剩菜等起病，又称冰箱病[3]。本文中的2例孕妇均在起病前有冰淇淋进食史。该病史对疾病的诊断有一定的提示作用。
免疫功能正常者暴露于李斯特菌后，常无症状携带或仅限于胃肠道的局部感染，症状轻微可自愈。围生期人群感染则常表现为血液系统、神经系统及胎儿的侵袭性感染，其潜伏期最长可达28 d[4]。近80%的孕期感染发生在孕晚期，而剩下20%的感染发生在孕中期，孕早期发生感染者极少。孕母临床表现无特异性甚至无症状，以发热、流感样症状、腹泻、先兆早产为主[1]。孕母出现脑膜脑炎者极少，但极易发生死胎[1]。
新生儿李斯特菌病患者以宫内垂直传播为主，胎盘传播患病率约4.3/10 000，下生殖道上行性感染极少见[1]。孕母有症状者新生儿多在生后48 h内起病，无症状者新生儿多在生后48 h后起病。本文中2例孕母均有发热症状，2例新生儿生后均起病迅速。受累新生儿主要表现为侵袭性感染，多表现为呼吸窘迫，心、肾、凝血系统等多器官功能受损。合并脑膜脑炎者与一般社区获得性细菌性脑膜炎类似，部分脑炎病例可能累积脑干，预后不佳。新生儿李斯特病死亡率与脑脊液受累程度无明显相关性，与出生胎龄有关，胎龄越小，死亡率越高[1]。本文中2例侵袭性感染患儿均有呼吸窘迫、多器官功能受损。其中合并脑膜炎者，生后未见明显神经系统症状，3d内即腰穿确诊脑膜炎并给予治疗，痊愈出院，预后良好。
该菌感染对胎儿影响极大，但因缺乏特异临床表现，常致诊断治疗延迟增加新生儿死亡率。因此，对有不洁饮食史的发热孕妇需高度警惕该疾病。当没有其他明确病因(如泌尿系感染等)时，应考虑行血培养。产科医师需重视和加强对孕母的健康宣教，新生儿医师对早产、宫内窘迫、羊水污染、且有可疑李斯特病病史的孕母需警惕急危重症的发生，关注心、肺、肾等各器官功能情况。此外，在临床检验样本中，李斯特菌形态类似于白喉杆菌、链球菌等，易被误诊。因此，如果送检样本中分离出类白喉杆菌，需警惕李斯特菌可能[5]。
虽然李斯特菌经胎盘传播感染率高，但早期的诊断和治疗可以阻断胎盘传播，预防胎儿感染及早产。值得注意的是，产单核李斯特菌作为胞内感染细菌对抗生素治疗有特殊要求。头孢类抗生素作为孕妇细菌感染的常用药物，对产单核李斯特菌感染无效。很多抗生素如喹诺酮类，体外实验证实有效，但是在体内杀菌效果并不满意[6]。故体外药敏实验不能指导体内治疗。青霉素、阿莫西林和氨苄西林目前仍为本病抗感染治疗的一线推荐用药[6]。可能是考虑到孕妇使用阿莫西林克拉维酸钾会增加新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率，目前没有推荐阿莫西林作为一线用药[7]。为了提高治愈率和存活率，推荐联合使用氨苄西林和氨基糖甙类抗生素治疗李斯特菌病[1]。
复方新诺明在体外实验中抗李斯特菌效果较好，尽管临床治疗中单用它效果不如氨苄西林，但因其对血脑屏障有良好的渗透性，常被推荐用于青霉素过敏的患者[8]。甚至有报道对于耐青霉素及氨基糖甙类的李斯特菌脑膜炎，复方新诺明治疗有效[5]。但是不推荐联合使用青霉素和复方新诺明抗李斯特菌感染，因为研究发现两者联用时，抗菌作用均下降[9]。同时临床中需考虑复方新诺明致胎儿畸形的可能性。如果患者对青霉素和复方新诺明均过敏，则可考虑联用利奈唑胺和利福平。而常用的超级抗生素碳青霉烯类及万古霉素不做推荐。碳青霉烯类在治疗李斯特菌病的疗效上具有极大的不稳定性，可能与它在细胞内的活性不稳定有关。也有碳青霉烯类治疗李斯特菌病有效的报道[10]。万古霉素对于严重免疫缺陷的患者抗李斯特菌效果亦有限。
本文中2例孕母李斯特菌感染症状均无特异性，确诊前经验性给予头孢类抗生素抗感染治疗效果欠佳。发病前均有冰淇淋进食史，为该疾病的诊断提供了线索。2例受累及早产儿均选用青霉素加氨基糖甙类抗生素联合治疗，治疗效果满意。2例产妇未选用氨基糖甙类抗生素抗感染治疗，哌拉西林钠他唑巴坦抗感染治疗后临床痊愈出院，说明在免疫功能正常的人群中，李斯特菌致病性有限，甚至可能是自限性的。
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