·综述·
反复呼吸道感染(recurrent respiratory tract in fections，RRTIs)是儿童十分常见的临床现象。国内RRTIs定义是指1年以内发生次数超出正常范围的上、下呼吸道感染[1]。近年来，儿童反复呼吸道感染疾病已成为威胁儿童健康的主要疾病之一，它不仅影响小儿生长发育，也给家庭带来了很大的精神压力与经济负担。反复呼吸道感染的原因众多，除了感染等外部因素外，还与自身免疫系统有密切关系[2]。在某些呼吸道疾病中，例如哮喘患儿，由于存在免疫功能缺陷或低下的问题，使肺通气和肺换气功能受到影响，更易发生反复呼吸道感染[3]。因此，越来越多的研究表明，免疫反应在儿童呼吸系统疾病的发生、发展中起重要作用。Toll 样受体(toll-like receptors，TLRs)是近年来发现在抗感染和免疫反应中起到重要作用的受体蛋白，是一种细胞跨膜受体，它能促进细胞因子的合成与释放，引发炎症反应[4]。Toll 样受体3 (TLR3) 是 TLRs 家族的一员，研究表明TLR3与病毒感染密切相关，TLR3可通过特定的信号转导通路促进炎症反应的发生，同时，有学者证实，某些炎症因子如组胺、肥大细胞等也可上调TLR3的表达[5]。因此，TLR3在反复呼吸道感染的发生、发展过程中起到的作用也成为了当前的研究热点。
TLR3的分布及配体：TLRs分布十分广泛，但具有细胞分布特异性，例如TLR3只特异分布于树突细胞[6]。树突细胞主要分布于皮肤、鼻腔、肺、胃与肠的内层，是特发性免疫应答的中心环节。TLRs 配体根据其来源可分为: 外源性配体和内源性配体[7]。外源性配体的来源主要是病原微生物，而内源性配体的来源则是宿主细胞，当机体应激时或组织损伤时释放。TLR3具有代表性的特异性配体有：病毒双链 RNA( double-stranded RNA，dsRNA) ; 人工合成的类似物多聚肌胞苷酸-poly( I: C)等[8]。相关研究结果表明[9]，TLR3在 Poly I: C的激活下可以诱导产生有效的抗病毒细胞因子从而起到抗病毒固有免疫作用。因此，TLR3在免疫系统中起重要的作用。
Toll样受体作为一种细胞跨膜受体，是属于白介素-1受体(IL-1R)超家族成员之一，TLRs通过识别和启动不同病原体的相关模式分子产生的免疫反应来达到抗病毒的目的。TLRs信号传导通路依据是否包含髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)，可分为MyD88依赖性和非My D88依赖性两种信号传导途径，TLR3主要通过MyD88非依赖途径激活一些重要的转录因子，从而调控编码Ⅰ型干扰素的基因的表达，参与抗病毒免疫[10]。TLR3识别配体并与其结合后，触发自身TIR结构域(toll interleukin-I receptor domain，TIR)等一系列过程，参与到TLRs的信号转导[11]，此过程是启动下游信号转导的关键。有相关研究表明，含有TIR结构域诱导β干扰素的接头蛋白(TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF)与TLR3信号转导通路关系密切，在婴幼儿呼吸道合胞病毒感染中有极为重要的作用[12]。TRIF能通过与不同的信号分子结合，激活干扰素调节因子3( IFN-regulatedfactor -3，IRF3)和NF-κB信号通路，诱导炎性细胞因子的产生，从而促进机体产生抗感染等天然免疫反应。正是由于Toll样受体3的这种抗病毒的免疫反应，才能有效参与反复呼吸道感染疾病的发展进程，进而影响到儿童的身心健康和生长发育。
1.TLR3在呼吸道合胞病毒感染中的作用：反复呼吸道感染以婴幼儿较为多见，可能与婴幼儿免疫系统发育不成熟、呼吸道黏膜娇嫩容易受到侵犯及黏膜纤毛清除病原微生物的能力较弱等因素密切相关[13]。引起反复呼吸道感染的原因及病原体非常复杂，有病毒、细菌、支原体感染、过敏、营养不良等诸多因素，临床研究显示5岁以下儿童反复呼吸道感染导致的喘息发作时，呼吸道病原体主要为肺炎支原体(mycoplasma pneumonia,MP)及呼吸道病毒，且两者混合感染多见[14]。由于呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)是造成世界范围内婴幼儿反复呼吸道感染的及其重要病毒病原体，本综述以呼吸道合胞病毒为例来论述TLR3与反复呼吸道感染的关系。当该病毒感染呼吸道上皮细胞后产生大量炎症因子，有相关研究证实这些细胞因子的产生有赖于TLR3传导途径，即TLR3在由呼吸道合胞病毒引起的反复呼吸道感染中导致的细胞损伤过程中起到了重要作用。TLR3的活化可以抑制RSV在感染中的复制而达到抗病毒作用[15]，TLR3活化剂的研究为临床上治疗RSV感染及研发抗RSV新药提供理论基础。
2.TLR3与反复呼吸道感染相互作用原理：由于儿童肺泡巨噬细胞功能不成熟，产生白介素-1和干扰素的能力有缺陷，树突状细胞的动员和成熟功能障碍，在炎症发生时，机体的抗病毒免疫功能低下，易导致儿童反复呼吸道感染。而TLR3主要存在于树突状细胞中，因此TLR3可能与反复呼吸道感染的发生发展密切相关。另外有学者证实气道平滑肌细胞作为免疫细胞具有显著的分泌功能和招募炎症细胞的潜力[16]。因此，通过活化支气管平滑肌细胞TLR3，呼吸道核糖核酸病毒感染能促进嗜酸粒细胞活化趋化因子的合成和增强嗜酸粒细胞的炎症反应[17] 。同时，有相关研究表明TLR3有激发机体的适应性免疫的能力[16]，从而参与到炎症反应发展过程中。TLR3通过多种机制发挥抗病毒感染作用，如直接限制病毒复制增值强度，促进或延缓病毒触发的炎症反应，从而激活病毒特异的获得性免疫反应[18]。儿童呼吸道的病毒感染后TLR3的低水平可能引起其对病毒复制的抑制作用减弱，从而导致反复呼吸道感染的发生。但也有一些研究表明病毒能够不同程度地干扰TLR3的识别功能，干扰ILR3信号转导的各个环节，从而逃避宿主的天然免疫的杀伤使得病毒能够更加有效的感染细胞并成功复制[19]，导致儿童的反复呼吸道感染。同时，有关研究表明，外周血单个核细胞TLR3的表达水平可以预示机体的免疫状态[20]。这就说明在以后的临床工作中可通过TLR3水平的高低来预测机体的免疫状态，从而达到预防或治疗疾病的目的。
目前对于病毒感染性疾病的药物治疗主要是通过抑制病毒的复制增殖来实现的，由于先天性免疫是机体抗病毒感染的第一道防线，因此，机体的先天性固有免疫在反复呼吸道感染中起到至关重要的作用。抗病毒先天性免疫的一个关键方面是机体合成和分泌I型干扰素(interferon，IFN)，如IFN-α和IFN-β，其不仅具有抗病毒作用，还有多种免疫调节作用，增强机体的先天性免疫与获得性免疫[21]。有研究表明，某些中药可以通过激活TLR3通路产生抗病毒作用[22]。对TLR3信号转导的网络调节及其介导I型干扰素的产生机制、作用等研究，有助于进一步对病毒性疾病的认识，更深入地调节机体的先天性固有免疫和特异性免疫。而TLR3在抗感染免疫中的作用也将为抗病毒制剂、新型疫苗和免疫调节剂的研发提供重要理论依据。有相关研究表明，TTR受体激动剂是强效的疫苗佐剂，目前已经将TLR3的激动剂作为重组蛋白疫苗、基于树突状细胞疫苗及灭活病毒疫苗等疫苗的佐剂应用于临床实验中[23]。
综上所述，TLR3作为一个重要的炎性受体，越来越多的证据表明其与呼吸道疾病的发生发展密切相关。在病毒感染导致的儿童反复呼吸道感染中，TLR3通过识别胞质内病毒的dsRNA，激活天然免疫信号通路，诱导机体产生抗病毒反应。此外，TLR3活化后还能诱导细胞损伤，并破坏体内血管屏障引起病毒扩散，从而加速疾病进程[24]。但最近也有相关学者进行了敲除TLR3进而抑制TLR3/TRIF信号通路的研究，其结果表明抑制此信号通路可以明显减轻哮喘患儿气道炎症反应和重塑[25]。因此，随着对TLR3与病毒感染的关系的不断深入研究，新的观点不断产生，其在呼吸道疾病的预防、诊断、治疗等临床应用将会有良好的应用前景。
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