·综述·
子痫前期(pre-eclampsia,PE)是指妊娠20周后出现新发高血压和蛋白尿或其他终末器官损害的一种特殊疾病,是围产期产妇死亡的主要原因之一[1]。PE的确切发病机制尚未阐明,但可能与子宫螺旋动脉重铸不足、炎症免疫反应过度激活和血管内皮细胞受损等有关[2]。在治疗方面,有研究表明,选择性分娩可以降低34周以上重度PE患者发生PE相关并发症的风险,但对于34周以下的PE患者仍然没有较好的治疗方法[3]。间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一种多能成体干细胞[4],能够自我更新并在体外分化成不同种类的组织,具有低免疫原性、趋化性、自我更新性以及多向分化性等特性[5]。MSCs可以作为PE治疗的潜在新疗法[6]。近期研究发现,MSCs可以通过线粒体途径、炎症相关信号通路的激活、微小RNA(MicroRNA,miRNA)的调控、外泌体以及药物配合干预等生物化学调控调节细胞的功能,改变细胞的行为,从而达到治疗PE的目的。具体的研究进展包括以下几个方面。
细胞信号通路的调控在MSCs的治疗中起着关键作用[7]。有研究发现,相比于正常孕妇,PE患者的血清与胎盘组织中核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)表达较高,增加了促炎细胞因子的产生,加重炎症免疫反应[8]。Su等[9]研究表明,MSCs可以通过抑制NF-κB途径诱导中性粒细胞凋亡,减轻炎症免疫反应,延缓PE的病理生理进程。Al-Otaibi等[10]研究发现,MSCs可以通过降低受伤组织中的NF-κB水平来缓解炎症,同时MSCs还可促进伤口组织的血管生成。Nazarinia等[11]研究表明,Wnt/β-catenin信号通路可以抑制肿瘤坏死因子(Necrosis Factor α,TNF-α)的表达并增加白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)的表达,MSCs可以通过增加 Wnt/β-catenin信号通路的表达减轻炎症免疫反应和缺血再灌注损伤。Kong等[12]研究发现,mTOR通路在TNF-α诱导的炎症级联反应中很重要,MSCs可以通过抑制AKT-mTOR-S6K1通路减轻炎症的表现。以上研究提示,MSCs可以通过调控各种炎症通路缓解炎症免疫反应,减轻缺血再灌注损伤,延缓PE患者的病理生理进程。
有研究发现,miR-19a/19b过表达可以提高MSCs的体内外存活能力并抑制心肌炎性细胞的浸润和促炎性细胞因子的表达,提示miR19a/19b可以提高MSCs的治疗潜力[13]。Qu等[14]研究发现,miRNA-126-3p过表达的MSCs增强了内皮细胞在体内的增殖和迁移,促进内皮细胞的的修复,同时也增强了MSCs的分化能力。Pers等[15]研究发现,miR-155的过表达可以增强MSCs的免疫抑制功能,同时调节炎症基因的表达,并将免疫反应转向抗炎反应。Li等[16]研究发现,抑制MSCs中的miR-29a表达可通过JAK2/STAT3途径促进卵泡抑素样蛋白1(Follistatin-like 1 ,FSTL1)分泌从而抑制细胞凋亡。Gu等[17]研究表明,通过上调微小RNA-30a(microRNA-30a,miR-30a)减弱AVEN基因的表达促进了MSCs的生长和增殖,增加了滋养细胞的迁移和脐静脉内皮细胞的形成,减少PE的发生。以上研究提示,miRNA可以作为调节MSCs功能与作用的靶点,改善滋养细胞的侵袭能力,促进滋养细胞和内皮细胞增殖并减轻炎症免疫反应,为PE的临床治疗提供了新的角度。
近年研究发现,PE胎盘的线粒体水平和控制线粒体结构与功能的分子途径异常可能导致胎盘炎症、氧化应激和细胞凋亡[18]。MSCs中的线粒体由于能量需求较少而显示出低活性状态,其可以通过高氧化能量需求从MSCs转移到线粒体功能失调的细胞,调节它们的细胞代谢,帮助再生和修复损伤[19]。Seok等[20][21]研究发现,MSCs可以减少滋养层细胞死亡并加速其增殖并且可以使滋养层中的线粒体活性氧表达增加,诱导其耗氧和ATP代谢,减少线粒体损伤。进一步研究发现,MSCs通过调节推定激酶1(putative kinase1,PINK1)和parkin RBR E3泛素蛋白连接酶(parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase,PARKIN)之间的表达平衡调节滋养层细胞中的线粒体损伤,改变线粒体动力,增加滋养层的侵袭活性,促进胎盘的正常发育,减少PE的发生。Wang等[22]研究表明,MSCs可通过调节Mfn2的表达改变线粒体结构,改善滋养层细胞功能。上调X连锁凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)的表达和下调半胱天冬氨酸蛋白酶-9(cysteine containing aspartate-9,Caspase-9)的表达均可以减少线粒体凋亡途径的激活并改善线粒体超微结构,抑制胎盘滋养细胞凋亡,与减少PE的发生有着密切联系[23]。Deng等[24]研究发现,XIAP过表达与MSCs相互作用可以改善病理性损伤。Li等[25]研究表明,MSCs的外泌体可以抑制Caspase-9的表达水平,减少细胞凋亡。以上研究说明,通过线粒体途径和改变线粒体结构与功能可以增加滋养细胞的侵袭,修复ROS积累导致的氧化损伤,促进胎盘正常发育,为治疗PE提供新型潜在治疗策略。
近年研究发现,MSCs会分泌形成外泌体,即间充质干细胞来源的外泌体(Mesenchymal stem cell extracellular vesicles,MSC-EVs),MSC-EVs含有蛋白质、DNA和微小RNA(MicroRNA,miRNA),它们可以被递送到受体细胞并改变细胞的行为[26]。Li等[27]研究表明,MSC-EVs可以通过上调三结构域包含蛋白72(tripartite motif containing 72,TRIM72)的表达,促进P53泛素化和蛋白酶体降解,降低滋养层细胞的凋亡率,减少胎盘动脉重铸不足。巨噬细胞有两种可以互相转化的表型,根据其表面特征和分泌的细胞因子分为M1型和M2型,M2型表现为抗炎作用,可以提升母体对胎儿的耐受性并参与组织重塑和细胞增殖[28-29]。Cao等[30]研究表明,MSC-EVs促进了巨噬细胞增殖,增加了M2表型标志物 CD163、CD200R 和IL-10的表达。提示MSC-EVs可以调节巨噬细胞的M1/M2表型之间的平衡,缓解炎症免疫反应。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factors,VEGF)家族受体包括VEGFR-1和VEGFR-2,其发挥的作用失调会促进PE的发展[31]。Gangadaran等[32]研究表明,MSC-EVs可以促进血管内皮细胞中VEGFR1和VEGFR2表达,增强与内皮细胞的相互作用,促进新生血管生成,恢复血液灌流,减少血管内皮损伤。以上研究表明,MSC-EVs可以通过减轻螺旋动脉不完全重塑和炎症免疫反应,直接或间接修复血管内皮损伤,发挥对PE的治疗作用。
尽管MSCs可以通过各种分子机制发挥治疗作用,但在动物疾病模型中,MSCs的生存和迁移能力会受到周围环境的影响,从而会影响其治疗作用[33]。Al-Otaibi等[10]研究发现,褪黑激素(Melatonin,MEL)可以通过防止氧化,抑制细胞衰老,维持和控制细胞干性,改善MSCs体外传代后的功能。 在MSCs与MEL联合治疗中,促炎细胞因子水平显着降低,NF-κB水平显着降低,VEGF和TGF-β表达显著增加,表明MEL增强了MSCs的抗炎作用并促进了血管生成,加速受伤组织的愈合。Prakoeswa等[34]研究发现,白藜芦醇可以促进MSCs的HGF,PDGF和TGF-β1分泌,刺激MSCs分泌增殖和生长因子,增加MSCs的治疗效果。Lee等[35]研究发现,乙硫烟酰胺可以促进MSCs的增殖和迁移并刺激MSCs中包括神经营养因子和生长因子在内的旁分泌因子的分泌,增加了MSCs在移植后的存活时间。以上研究表明,MSCs的增殖和迁移能力,旁分泌能力以及修复能力可能因为药物的诱导所增强,这在一定程度上提高了MSCs的存活率和基于MSCs治疗的有效性,同时也为以后MSCs临床治疗PE提供了更加有效的策略。
综上所述,MSCs作为一种新型细胞治疗方法,可以通过改善滋养细胞缺血缺氧、螺旋动脉不完全重塑,减轻氧化应激和全身的炎症免疫反应,直接或间接修复血管内皮损伤,在PE发生和发展的各个环节产生积极作用,目前的研究为MSCs成为PE潜在的临床治疗手段提供理论依据。
1 Phipps EA,Thadhani R,Benzing T,et al.Pre-eclampsia:pathogenesis,novel diagnostics and therapies.Nat Rev Nephrol,2019,15:275-289.
2 Moufarrej MN,Vorperian SK,Wong RJ,et al.Early prediction of preeclampsia in pregnancy with cell-free RNA.Nature,2022,602:689-694.
3 Wang Y,Hao M,Sampson S,et al.Elective delivery versus expectant management for pre-eclampsia:a meta-analysis of RCTs.Arch Gynecol Obstet,2017,295:607-622.
4 Cardenas C,Kwon JY,Maeng YS.Human Cord Blood-Derived CD133(+)/C-Kit(+)/Lin(-) Cells Have Bipotential Ability to Differentiate into Mesenchymal Stem Cells and Outgrowth Endothelial Cells.Stem Cells Int,2016,2016:7162160.
5 Jasim SA,Yumashev AV,Abdelbasset WK,et al.Shining the light on clinical application of mesenchymal stem cell therapy in autoimmune diseases.Stem Cell Res Ther,2022,13:101.
6 Suvakov S,Richards C,Nikolic V,et al.Emerging Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem/Stromal Cells in Preeclampsia.Curr Hypertens Rep,2020,22:37.
7 Niu Y,Xia X,Song P,et al.Bone mesenchymal stem cell-conditioned medium attenuates the effect of oxidative stress injury on NSCs by inhibiting the Notch1 signaling pathway.Cell Biol Int,2019,43:1267-1275.
8 赵钰林,王永红.核因子κB在子痫前期发病机制中的研究进展.国际妇产科学杂志,2022,49:56-59.
9 Su VY,Lin CS,Hung SC,et al.Mesenchymal stem cell-conditioned medium induces neutrophil apoptosis associated with inhibition of the NF-κB pathway in endotoxin-induced acute lung injury.Int J Mol Sci,2019,20.
10 Al-Otaibi AM,Al-Gebaly AS,Almeer R,et al.Melatonin pre-treated bone marrow derived-mesenchymal stem cells prompt wound healing in rat models.Biomed Pharmacother,2022,145:112473.
11 Nazarinia D,Sharifi M,Dolatshahi M,et al.FoxO1 and Wnt/β-catenin signaling pathway:Molecular targets of human amniotic mesenchymal stem cells-derived conditioned medium(hAMSC-CM) in protection against cerebral ischemia/reperfusion injury.J Chem Neuroanat,2021,112:101918.
12 Kong L,Xu X,Zhang H,et al.Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells improve chronic pancreatitis in rats via the AKT-mTOR-S6K1 signaling pathway.Bioengineered,2021,12:1986-1996.
13 Chen C,Chen T,Li Y,et al.miR-19a/19b improves the therapeutic potential of mesenchymal stem cells in a mouse model of myocardial infarction.Gene Ther,2021,28:29-37.
14 Qu Q,Wang L,Bing W,et al.miRNA-126-3p carried by human umbilical cord mesenchymal stem cell enhances endothelial function through exosome-mediated mechanisms in vitro and attenuates vein graft neointimal formation in vivo.Stem Cell Res Ther,2020,11:464.
15 Pers YM,Bony C,Duroux-Richard I,et al.MiR-155 contributes to the immunoregulatory function of human mesenchymal stem cells.Front Immunol,2021,12:624024.
16 Li KS,Jiang WP,Li QC,et al.MiR-29a in mesenchymal stem cells inhibits FSTL1 secretion and promotes cardiac myocyte apoptosis in hypoxia-reoxygenation injury.Cardiovasc Pathol,2020,46:107180.
17 Gu F,Lu D,Zhang L.MicroRNA-30a contributes to pre-eclampsia through regulating the proliferation,apoptosis,and angiogenesis modulation potential of mesenchymal stem cells by targeting AVEN.Bioengineered,2022,13:8724-8734.
18 Vangrieken P,Al-Nasiry S,Bast A,et al.Placental mitochondrial abnormalities in preeclampsia.Reprod Sci,2021,28:2186-2199.
19 Paliwal S,Chaudhuri R,Agrawal A,et al.Regenerative abilities of mesenchymal stem cells through mitochondrial transfer.J Biomed Sci,2018,25:31.
20 Seok J,Jun S,Cho J,et al.Human placenta-derived mesenchymal stem cells induce trophoblast invasion via dynamic effects on mitochondrial function.J Cell Physiol,2021,236:6678-6690.
21 Seok J,Jun S,Lee JO,et al.Mitochondrial dynamics in placenta-derived mesenchymal stem cells regulate the invasion activityof trophoblast.Int J Mol Sci,2020,21.
22 Wang L,Xu X,Kang L,et al.Bone marrow mesenchymal stem cells attenuate mitochondria damage induced by hypoxia in mouse trophoblasts.PLoS One,2016,11:e0153729.
23 杨涛涛,杨元元,王文君,等.XIAP和caspase-9在子痫前期患者胎盘中的表达.中华临床医师杂志(电子版),2015,9:68-71.
24 Deng W,Fan C,Fang Y,et al.Role of XIAP gene overexpressed bone marrow mesenchymal stem cells in the treatment of cerebral injury in rats with cerebral palsy.Cancer Cell Int,2019,19:273.
25 Li L,Wang R,Jia Y,et al.Exosomes derived from mesenchymal stem cells ameliorate renal ischemic-reperfusion injury through inhibiting inflammation and cell apoptosis.Front Med(Lausanne),2019,6:269.
26 Hassanzadeh A,Rahman HS,Markov A,et al.Mesenchymal stem/stromal cell-derived exosomes in regenerative medicine and cancer; overview of development,challenges,and opportunities.Stem Cell Res Ther,2021,12:297.
27 Li Y,Wang C,Xi HM,et al.Chorionic villus-derived mesenchymal stem cells induce E3 ligase TRIM72 expression and regulate cell behaviors through ubiquitination of p53 in trophoblasts.FASEB J,2021,35:e22005.
28 Chen L,Lu FB,Chen DZ,et al.BMSCs-derived miR-223-containing exosomes contribute to liver protection in experimental autoimmune hepatitis.Mol Immunol,2018,93:38-46.
29 Wu J,Lin S,WanB,et al.Pyroptosis in liver disease:new insights into disease mechanisms.Aging Dis,2019,10:1094-1108.
30 Cao L,Xu H,Wang G,et al.Extracellular vesicles derived from bone marrow mesenchymal stem cells attenuate dextran sodium sulfate-induced ulcerative colitis by promoting M2 macrophage polarization.Int Immunopharmacol,2019,72:264-274.
31 Witvrouwen I,Mannaerts D,Ratajczak J,et al.MicroRNAs targeting VEGF are related to vascular dysfunction in preeclampsia.Biosci Rep,2021,41.
32 Gangadaran P,Rajendran RL,Lee HW,et al.Extracellular vesicles from mesenchymal stem cells activates VEGF receptors and accelerates recovery of hindlimb ischemia.J Control Release,2017,264:112-126.
33 Noronha NC,Mizukami A,Caliári-Oliveira C,et al.Correction to:Priming approaches to improve the efficacy of mesenchymal stromal cell-based therapies.Stem Cell Res Ther,2019,10:132.
34 Prakoeswa C,Rindiastuti Y,Wirohadidjojo YW,et al.Resveratrol promotes secretion of wound healing related growth factors of mesenchymal stem cells originated from adult and fetal tissues.Artif Cells Nanomed Biotechnol,2020,48:1160-1167.
35 Lee NH,Myeong SH,Son HJ,et al.Ethionamide preconditioning enhances the proliferation and migration of human wharton′s Jelly-derived mesenchymal stem cells.IntJ Mol Sci,2020,21