·综述·
在新型冠状病毒(COVID-19)全球大流行背景下,与成人相比,儿童COVID-19病例较少且临床表现往往较轻,多表现为轻度上呼吸道疾病[1-3]。儿童因COVID-19而导致的严重疾病和死亡非常罕见,成人相比要少得多[4-8]。但是自2020年4月以来,欧洲国家出现了与SARS-CoV-2感染相关的大量儿童出现全身炎症性疾病的报告[9],随后美国和欧洲其他一些国家也报道了一系列病例,亚洲等国也有少量报道病例。该病多出现在患儿感染SARS-CoV-2后4～6周,而非急性期,出现高热、器官功能障碍和感染标记物显著升高等[10-11]。美国疾病控制和预防中心(CDC)和世界卫生组织(WHO)将该疾病称为儿童多系统炎症综合征(multisystem inflammatory syndrome in children,MIS-C)[12-13]。该病可导致休克和多器官衰竭,主要涉及心血管系统,与典型的COVID-19相比主要表现为呼吸系统症状和肺炎的不同,肺部表现很少见[14]。本文就MIS-C的相关研究进展展开阐述。
世界卫生组织和美国疾病预防和控制中心对MIS-C定义的共同要素是存在长期发烧,多器官功能障碍和实验室显示机体过度炎症的证据,具体如下[12-13]。
1.WHO定义为:0～19岁儿童和青少年,发热3天满足以下2项:(1)皮疹或双侧非化脓性结膜炎或粘膜炎症迹象(口腔、手或脚);(2)低血压或休克;(3)心肌功能障碍、心包炎、瓣膜炎或冠状动脉异常(包括回声或肌钙蛋白/NT-proBNP升高);(4)凝血功能障碍PT、APTTD-二聚体);(5)急性胃肠疾病(腹泻、呕吐或腹痛)和炎症标志物如血沉、CRP反应蛋白或降钙素原升高和没有其他明显的微生物引起炎症,包括细菌败血症、葡萄球菌或链球菌休克综合征。(6)目前或近期有COVID-19证据RT-PCR抗原检测或血清学阳性),或可能与COVID-19患者接触。(7)以典型或非典型川崎病或中毒性休克综合征为特征的儿童考虑此综合征。
2.美国CDC定义为:小于21岁发热个体,实验室炎症证据、需要住院治疗的临床严重疾病,多系统器官受累(心脏、肾脏、 呼吸、血液、胃肠、皮肤或神经系统)大于等于24 h体温大于38摄氏度,或发热持续24 h。实验室证据包括但不限于以下1项:C反应蛋白、血沉、纤维蛋白原、降钙素原、D-二聚体、铁蛋白、乳酸脱氢酶或白细胞介素-6,中性粒细胞升高,淋巴细胞减少和低蛋白和排除其他诊断和经RT-PCR、血清学或抗炎检测,目前或近期感染SARS-CoV-2呈阳性或在症状出现前4周暴露于COVID-19。其他评价标准:有些人可能完全或部分符合川崎病的评价标准,但如果符合MIS-C评价标准,则应报告。
目前,MIS-C的发病机制尚不完全清楚,但与川崎病有重叠特征,提示血管炎和自身免疫性原因,MIS-C是对最近的SARS-CoV-2感染的延迟免疫反应,而不是直接的病毒损伤[11,15-17]。MIS-C发病的可能机制包括:抗体或T细胞对自身抗原的识别(病毒对宿主的拟态),从而产生自身抗体;抗体或T细胞识别感染细胞上表达的病毒抗原;免疫复合物形成,激活炎症反应;病毒超抗原序列,激活宿主免疫细胞[18]。
Consiglio等人发现,MIS-C的炎症反应与川崎病高炎症状态有一些相同的特征,但在T细胞亚群、白介素(IL)- 17A和与动脉损伤相关的生物标志物方面也不同。自身抗体谱显示多种自身抗体可能参与了MIS-C的发病机制。但二者均不同于COVID-19严重急性期的细胞因子风暴引发的炎症[10]。 Blanco-Melo等人研究认为免疫误导可能导致病毒高复制和组织损伤,MIS-C主要与SARS-CoV-2引发的一种炎症反应有关,患儿所经历的细胞因子风暴可能源于SARS-CoV-2阻断I型和III型干扰素反应的能力,以及细胞因子的强烈表达[19-20]。
McCrindle等认为SARS-CoV-2可能直接触发儿童MIS-C,或者它是一个中间引物或共刺激剂,为MIS-C提供了进入或暴露的门户,与感染有关的胃肠道和呼吸道的入口都被认为是KD的入口,而MIS-C影响了这两个系统,表明SARS-CoV-2可能是MIS-C触发或免疫调节因子[21]。
1.MIS-C的临床表现:英国、美国和世界卫生组织最近提出的MIS-C具有广泛的表现体征和症状,包括发烧、胃肠症状和皮疹,以及疾病的多样性,包括肌纤维损伤、休克和冠状动脉畸形的发展。与川崎病、川崎病休克综合征和中毒性休克综合征相似,但不同于上述疾病[22-24]。
Ahmed等对大量样本进行系统综述,研究认为大部分病人会出现发热、腹痛/腹泻、呕吐、结膜炎和皮疹等类似川崎病的临床表现[25]。MIS-C患者的心血管、胃肠道和粘膜皮肤系统受累较COVID-19患者常见,呼吸症状较轻。其中心血管特征是最显著的,可以导致快速失代偿[26]。 患儿经常有心室功能障碍和/或冠状动脉扩张的心脏表现[27]。心血管受累性心肌功能障碍和休克的严重程度被指出是MIS-C与KD相区别的一种特征[26]。Riphagen等人研究显示MIS-C患儿中胸膜炎、腹壁炎、回肠炎和心包积液分别占18%、11%、4%和2%,提示 MIS-C是弥漫性炎症过程[28]。
2.MIS-C的流行病学特征:从流行病学特征来看,MIS-C影响较大的儿童和青少年患者多为8～11岁,男性稍多,既往身体健康[16,17,29-32]。Dufort等发现MIS-C表现因年龄而异,较年轻的患儿多表现为川崎病样特征,较年长的患者多表现为心肌样表现,其中13～20岁组中有73%为心肌炎。
3.MIS-C的实验室检查:实验室特征包括贫血、中性粒细胞增多、淋巴细胞降低和血小板计数正常或降低。C反应蛋白和铁蛋白在大多数情况下都呈上升趋势,提示高炎症状态。在涉及心血管系统的病例中,肌钙蛋白,脑利钠肽常出现升高,特别是那些表现严重的,脑钠肽(BNP)水平会明显升高,肌钙蛋白会轻到中度升高[16]。
4.MIS-C的影像学检查:MIS-C最常见的腹部影像学表现是腹水、肝肿大和回声肾,还会有肠炎,胆囊水肿和淋巴结增大等表现,反映了MIS-C潜在的多器官炎症过程。胸部影像学最常见表现为心脏肿大、充血性心力衰竭或肺水肿、胸腔积液。半数以上的报告病例中存在心血管功能障碍和心肌损伤,超声心动图可显示左心室功能不全,少数情况下可显示冠状动脉扩张,肺炎在COVID-19儿童和成人患者中发病率较高,但在与COVID-19相关的MIS-C中并不常见[25,27-28,30,33-38]。
1.MIS-C与川崎病进行鉴别诊断:川崎病(Kawasaki disease,KD)和MIS-C一样,是一种感染触发的超炎性综合征,伴有不同程度的炎症,轻度为自限性发热性疾病,严重为心源性休克和巨噬细胞活化综合征(MAS),尽管MIS-C类似于KD,但心血管受累的严重程度和其他非重叠特征导致它被划分为一种单独的疾病,而不是被归为川崎综合征谱系,其中心肌功能障碍和休克的严重程度被指出是MIS-C与KD相区别的一种独特的特征。Feldstein等人发现约5%的KD患者会出现休克症状,而MIS-C会有35%～50%的患儿出现休克[17,32]。大多数KD休克患者表现为腹部症状,反映了MIS-C在儿童中的主要临床特征[26,39]。Whittaker等人研究发现,从流行病学角度看,MIS-C儿童与患有KD和KD休克综合征的儿童相比年龄更大,具体表现为MIS-C患儿的中位年龄为9岁,而KD患儿的中位年龄为2.7岁[37]。MIS-C和KD有着不同的种族和民族背景,非裔美国儿童有相对较高的MIS-C患者比例[28,37,40-41]。而KD在亚洲人群中的发病率较高[41],从实验室检查结果分析,KD的白细胞数、中性粒细胞数、C反应蛋白、铁蛋白、肌钙蛋白、D -二聚体水平更高,而淋巴细胞数、血红蛋白、血小板、白蛋白更少[37]。
2.与其他疾病鉴别:Diorio等报道IL-10 、TNF水平、RT-PCR病毒周期阈值(Cts)和外周涂片毛刺细胞有助于将MIS-C与轻度或重度COVID-19区分[42]。而Lee和Day-Lewis等人发现MAS中可溶性IL-12、铁蛋白、IL-18和CXCL9的升高高于MIS-C[43]。
1.抗感染治疗:纽约西部治疗指南认为,对于诊断为MIS-C并住院的患者,抗生素的覆盖应具有经验性,由于症状与严重细菌感染重叠,建议初始使用广谱抗生素。如果病情较轻,建议使用头孢曲松。如果胃肠道症状为主要表现加用甲硝唑,如果是病情严重或休克,建议使用万古霉素、克林霉素、头孢吡肟或万古霉素、美罗培南和庆大霉素[44]。
2.抗炎、调节免疫治疗:大多数报道的MIS-C病例采用川崎病的标准治疗方案。McCrindle等人通过对11个国家38个机构MIS-C患者管理方法发现,对所有MIS-C患者使用免疫调节治疗,无论表现如何,MIS-C患者均静脉注射免疫球蛋白(IVIG),但情况有所不同,包括存在KD(44%)的临床特征、冠状动脉受累(44%)、心肌受累(39%),以及严重的临床表现,如重症监护入院或休克表现(39%),剂量通常为2 g/kg(86%)。 Pouletty M等人在比较法国7家医院的16例MIS-C患者与KD患者时,发现MIS-C患者IVIG耐药率增加[45]。
类固醇可降低重症肺炎的死亡率[46]。具有抗炎特性并且在KD患者中使用广泛,特别是在高风险KD患者中[47-48]。最常见的类固醇是甲基泼尼龙,在文献中经常被报道用于MIS-C,在大部分病例中有49-73%的患者接受类固醇治疗[16-17,31-32]。伊朗科学Mamishi研究报道,60%和48%的MIS-C患者分别接受了类固醇和IVIG的治疗,未观察到使用类固醇治疗的病例死亡,与IVIG相比,类固醇具有同等甚至更好的疗效(定义为治疗开始后病情好转或没有好转),而且类固醇较低的价格,使类固醇成为治疗MIS-C的更好选择[9]。
最近的英国康复试验已证明,在因COVID-19严重呼吸并发症而进行机械通气的患者中,地塞米松可将死亡率降低三分之一。与这些新发现相一致的是,给MIS-C患者使用低剂量的地塞米松可能有助于抑制免疫反应和随后的炎症性疾病[49]。但是目前关于类固醇应用种类及剂量等问题尚未有标准。类固醇在结核病和艾滋病毒感染高度流行和诊断设施(排除其他类型感染)稀缺的国家,诱导广泛免疫抑制的潜力可能是危险的,因此对于因MIS-C而住院和病情严重的儿童,类固醇的使用需要限制在短期内[50]。
3.抗休克治疗:许多患有MIS-C的儿童存在低血压,如果有休克的迹象,患者应使用缓冲或平衡的晶体进行体积扩张复苏[51]。MIS-C患儿的低血压通常是液体抵抗,必要时应增加血管加压剂,建议将肾上腺素作为儿童的一线治疗,如果休克持续,则添加去甲肾上腺素。多巴酚丁胺也被建议用于严重心肌功能障碍的患者,因为它具有选择性的肌力作用[52-53]。由于一些患者可能有严重的心肌功能障碍,需要小心避免液体过多。
4.血栓预防:MIS-C患儿需要考虑的一项重要因素是高凝性,目前机制尚未清楚,由于血栓栓塞事件风险增大,目前建议预防性给药肝素或低分子肝素。对于严重心室功能不全的患者,应尽早开始肝素治疗。但是目前抗凝剂存在很大的差异性,而且缺乏共识。阿司匹林(ASA)在受访者中使用率最高(91%),包括抗炎和/或抗血小板。受访者报告ASA用于预防性抗凝,特别是静脉血栓栓塞高危患者,以及治疗性抗凝,特别是巨大冠状动脉动脉瘤患者[27,52,54-55]。
目前,虽然还没有最优的证据支持这些治疗的效果,但是,绝大多数的MIS-C患者在目前的经验性治疗方法的帮助下很快康复[32]。然而,MIS-C在管理和次优证据方面还存在很大差异,评估不同治疗方法的疗效和优越性,应通过前瞻性试验和登记来解决知识方面的空白。并且该病罕见,多中心合作将是关键 [27]。
诊断为MIS-C的儿科患者往往需要特殊护理和积极治疗。虽然大多数患者的预后良好,但MIS-C的机制研究仍然不清楚,如MIS-C后冠状动脉瘤形成的后遗症仍是未来研究的一个重要领域,出院后随访是很有必要的。
SARS-CoV-2是一种新型病毒,目前只有很少的科学证据可以了解其与儿科患者多系统炎症综合征的关系。虽然病例报告和病例系列越来越多,但MIS-C在全球和特定人群的发病率仍不清楚。虽然有一些证据表明,MIS-C的发生是对COVID-19的病毒后免疫反应,但对SARS-CoV-2诱导的免疫反应的认识仍然很差。
MIS-C与川崎病、川崎病休克综合征、中毒性休克综合征和巨噬细胞激活综合征的病理生理学有何不同,尚不清楚。如果不进行治疗,SARS-CoV-2感染后儿童是否会发展为川崎病、休克或器官衰竭。我们还需要进行临床试验来确定哪种治疗是最佳的,并且有可能逆转炎症过程和预防冠状动脉动脉瘤。在儿童和青春期不同阶段的感染是否会影响疾病发作的严重程度和预后,MIS-C的临床特征或潜在免疫学是否存在差异,按年龄分类(新生儿、儿童和青少年),MIS-C是否与中、长期儿科不良结局风险增加有关。更为重要的是,未来的试验需要调查MIS-C免疫反应的病理生理学和机制,并尝试开发安全有效的儿童SARS-CoV-2疫苗。
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